biceps-spb.ru

Инновационный проект biceps-spb.ru

Метки: Редуктаза гмг-коа, редуктаза что это, редуктаза на французский, дефицит 5 альфа редуктаза у женщин.

3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермент А редуктаза
HMG-CoA редуктаза
Обозначения
Символы HMGCR
Entrez Gene 3156
HGNC 5006
OMIM 142910
RefSeq NM_000859
UniProt P04035
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88
Локус 5q13.3 -q14
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADPH-зависимая)
Обозначения
Символы  ?
CAS 9028-35-7
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.34
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADH-зависимая)
Обозначения
Символы  ?
CAS 37250-24-1
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза (1.1.1.88), катализирующий синтез мевалоновой кислоты, лимитирующую стадию метаболического пути синтеза холестерина и других изопреноидов. Данный фермент является мишенью лекарств, снижающих уровень холестерина (статинов). Редуктаза гидроксиметилглютарил кофермента А заякорена в мембранах эндоплазматического ретикулума и имеет семь трансмембранных доменов, активный центр располагается на длинном С-концевом домене, со стороны цитозоля. По некоторым данным, фермент содержит восемь трансмембранных доменов.[1]

Шифр фермента для NAPDH-зависимого фермента 1.1.1.34 и 1.1.1.88 для NADH-зависимого.

У человека ген HMGR располагается на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3-14).[2] Соответствующие ферменты животных, растений и бактерий выполняют сходную функцию.

Содержание

Реакция

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза катализирует реакцию превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента А в мевалоновую кислоту:

Ингибиторы

Лекарства

Лекарственные препараты, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу, называют статинами (гиполипидемическими препаратами). Статины используют для снижения уровня холестерина в крови, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также для терапии аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит в сочетании с умеренными дозами болезньмодифицирующих препаратов).[3]

Коммерчески доступны следующие статины: росувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флювастатин (Lescol), питавастатин (Livalo), and симвастатин (Zocor).[4] Экстракт красных рисовых дрожжей содержит несколько природных статинов, снижающих уровни холестерина - монаколины. Наиболее известен монаколин Кловастатин (торговая марка мевакор)[5]

Лекарственный препарат выторин содержит симвастатин и эзетимиб и обладает двумя эффектами — снижение и синтеза холестерина, и всасывания холестерина в кишечнике.[6]

Гормоны

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Ферменты инсулин и глюкагон поддерживают гомеостаз глюкозы в крови, и, таким образом, опосредованно контролируют активность HMGR. Снижение активности фермента вызывается АМР-зависимой протеинкиназой, чувствительной к уровню АМР и лептина.

Значение

HMG-CoA редуктаза является трансмембранным белком и катализирует ключевую стадию в синтезе мевалоновой кислоты, которая является предшественником стеролов, изопреноидов и других липидов. У человека HMG-CoA редуктаза катализирует ключевую стадию синтеза холестерина и представляет является основной мишенью лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина.

Гидроксиметилглютарил-СоА редуктаза не только участвует в синтезе холестерина, но и обладает также другими эффектами.[7] Показаны противовоспалительные эффекты статинов,[8] которые, по-видимому, являются ограничивают синтез изопреноидов, необходимых для воспалительных процессов. Показано, что блокирование синтеза изопреноидов статинами благотворно влияет на протекание рассеянного склероза (воспалительное аутоиммунное заболевание) на мышиных моделях.[9]

HMG-CoA редуктаза является также важным ферментом в биологии развития. Ингибирование ее активности привоидит к нарушениям морфологическим дефектам у zebrafish.[10]

Регуляция

Комплекс гидроксиметилглютарил-кофермент А редуктазы с субстратом, синим обозначена HMG-CoA редуктаза, красным гидроксиметилглютарил-кофермент А, зеленым — NAPDH

Регуляция фермента осуществляется на разных стадиях: транскрипция, трансляция, деградация, фосфорилирование.

Транскрипция

Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающимся с регуляторным элементом стерола (англ. SREBP, sterol regulatory element binding protein). SREBP связывается с регуляторным элементом стерола (англ. SRE), который находится на 5'-конце гена редуктазы. Когда SREBP неактивен, он связан с эндоплазматическим ретикулумом или с ядерной мембраной. Когда уровень холестерина снижается, SREBP диссоциирует от мембраны путем протеолиза и переносится в ядро клетки, где связывается с SRE и усиливает транскрипцию. При повышении уровня холестерина, протеолитическое отщепление SREBP от мембран прекращается, а белки в ядре подвергаются деградации.

Трансляция

Трансляция мРНК ингибируется производным мевалоновой кислоты, возможно, фарнезолом.[11][12][13]

Деградация редуктазы

Повышение уровня стеролов усиливает деградацию редуктазы на эндоплазматическом ретикулуме, а также ее протеолиз. Спирали 2-6 трансмембранного домена редуктазы HMG-CoA улавливают повышение концентрации холестерина, что приводит к открытию остатка лизина-248, который далее убиквитинилируется лигазой Е3 и служит сигналом для протеолиза.

Фосфорилирование

Краткосрочное ингибирование HMG-CoA редуктазы достигается путем фосфорилирования (по остатку серина 872, у человека).[14] Редуктаза HMG-CoA фосфорилируется и инактивируется АМР-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует и инактивирует ацетилкофермент А карбоксилазу, лимитирующую биосинтез жирных кислот.[15] Оба пути использования ацетил-СоА для синтеза липидов инактивируются при уменьшении запасов энергии и повышении концентрации АМР.[16]

Показано, что LKB1 является киназой АМР киназы,[17] которая принимает участие в передаче сигнала с участием ионов кальция и кальмодулина. Этот путь передает сигнал от лептина, адипонектина и других сигнальных молекул.[16]

Примечания

  1. 10.1083/jcb.117.5.959. PMID 1374417.
  2. 10.1073/pnas.82.24.8567. PMID 3866240.
  3. 10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID 9790411.
  4. (January 2004) «Is there a "best" statin drug?». Johns Hopkins Med Lett Health After 50 15 (11): 4–5. PMID 14983817.
  5. 10.1007/s00253-007-1256-6. PMID 18038131.
  6. Flores NA (September 2004). «Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)». Curr Opin Investig Drugs 5 (9): 984–92. PMID 15503655.
  7. 10.2174/1568006043586198. PMID 15853754.
  8. 10.1007/s11936-005-0031-1. PMID 16283973.
  9. 10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1. PMID 12858078.
  10. 10.1016/S1534-5807(04)00032-2. PMID 14960282.
  11. Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase degradation by the nonsterol mevalonate metabolite farnesol in vivo». J. Biol. Chem. 271 (14): 7916–22. 10.1074/jbc.271.14.7916. PMID 8626470.
  12. 10.1006/abbi.1997.0200. PMID 9281305.
  13. 10.1006/abbi.1996.0180. PMID 8645011.
  14. 10.1093/emboj/19.5.819. PMID 10698924.
  15. 10.1038/343425a0. PMID 1967820.
  16. ↑ 10.1016/S0014-5793(03)00560-X. PMID 12829246.
  17. 10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID 16356723.

Внешние ссылки

  • Синтез холестерина с подробностями регуляции


Tags: Редуктаза гмг-коа, редуктаза что это, редуктаза на французский, дефицит 5 альфа редуктаза у женщин.