biceps-spb.ru

Инновационный проект biceps-spb.ru

Метки: Опиоидные рецепторы локализация, опиоидные рецепторы виды опиоидных рецепторов, опиоидные рецепторы сигма, опиоидные рецепторы языка, опиоидные рецепторы и их лиганды, опиоидные рецепторы виды, опиоидные рецепторы расположение.

μ-опиоидный рецептор

Опио́идные реце́пторы (опиатные рецепторы) — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряжённым с G белком.[1][2][3] Основная их функция в организме — регулирование болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептивные рецепторы. Они связываютя как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко распространены в головном, спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах.

Содержание

История

К середине 1960-х годов, анализируя результаты фармакологических исследований, учёные стали предполагать, что опиоиды, вероятно, действуют на специфические рецепторы.[4] Рецепторы были впервые определены как специфические молекулы при проведении исследований, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с субклеточными фракциями головного мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием 3H-леворфанола и его антагониста налоксона.[5] В 1973 году, Кэндис Перт (англ.)русск. и Соломон Снайдер (англ.)русск. опубликовали результаты первого подробного радиоизотопного исследования опиоидных рецепторов с использованием 3H-налоксона.[6] Это исследование было признано как первое точное обнаружение опиоидных рецепторов, хотя вскоре после него в этом же году были проведены два других подобных исследования.[7][8] В 1976 году Мартин и коллеги по результатам исследований in vivo на собаках пришли к выводам о существовании нескольких типов опиоидных рецепторов.[9] Для подтверждения их существования предпринимались попытки выделения очищенного белка опиоидных рецепторов,[10][11] но они были безуспешными.[12] В начале 1990-х годов, в молекулярно-биологических исследованиях выяснили структуру и механизм действия опиоидных рецепторов. Четыре различные кДНК были выделены как представители семейства опиоидных рецепторов.[13] Три из них соответствуют µ-, δ- и κ-рецепторам, а четвёртая — новому типу рецепторов — ноцицептивным или ORL-1 (англ. opioid-receptor-like 1), который отнесён также к опиоидным, хотя он не обладает высоким сродством с опиоидными лигандами.[14]:198

Механизм действия

Механизм ингибирования передачи болевых импульсов в NMDA-синапсе посредством μ-опиоидных рецепторов

При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредника цАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам[15][16].

Виды опиоидных рецепторов

В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов, каждая из которых подразделяется ещё на несколько подтипов:[17]

Рецептор Подтип Расположение [18][19] Функция [18][19]
мю (μ)
MOP
μ1, μ2, μ3 μ1:

μ2:

μ3:

  • неизвестна
дельта (δ)
DOP
δ1, δ2
каппа (κ)
KOP
κ1, κ2, κ3
Ноцицептиновый рецептор
NOP
-

Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции μ-, δ- и κ-рецепторов. Агонисты μ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонисты κ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связано со стимуляцией рецепторов μ-типа[20].

Номенклатура

Опиоидные рецепторы были названы по первой букве лиганда, с которым впервые обнаружена их связь. Так, морфин был первым веществом, у которого была обнаружена способность связываться с μ-рецепторами, а κ-рецепторы названы в честь обнаружения их связывания с кетоциклазоцином.[21] Также рецептор с высоким сродством к энкефалинам был обнаружен в семявыносящих протоках мышей и назван δ-рецептором.[22] Позднее другой опиоидный рецептор был обнаружен и клонирован на основе гомологичности с кДНК. Этот рецептор известен как ноцицептиновый рецептор или ORL 1-рецептор.

Предположено существование отдельных подтипов опиоидных рецепторов в тканях человека, однако исследователям пока не удалось получить генетических или молекулярных доказательств их существования и считают, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов или димеризации.[23]

Подкомитет IUPHAR (англ.)русск. допускает применение общепринятой греческой классификации, но рекомендует 3 классических рецептора (μ-, δ-, κ-) и ноцицептиновый рецептор обозначать как MOP, DOP, KOP и NOP соответственно.[24][25]

Лиганды

Эндогенные

Эндогенные опиоидные пептиды вырабатываются в самом организме и реализуют свои опиоидные эффекты. Обнаружение опиоидных рецепторов привело к открытию их эндогенных лигандов. Вначале были обнаружены три семейства опиоидных рецепторов (эндорфины, энкефалины и динорфины) в различных областях ЦНС, желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях.[14]:200 Позднее были обнаружены ноцицептины, эндоморфины и другие опиоидные пептиды.[14]:200 При этом эндорфины, эндоморфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типа δ, динорфины — типа κ[20][26]:194

Экзогенные

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г.[27] В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. По происхождению различают естественные, синтетические и полусинтетические опиоиды.[12] Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется.

Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов[28][29]:

Вещество Сродство к рецепторам
μ δ κ
Морфин + + + +
Героин*, Метадон, Фентанил + +
Сальвинорин А +
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен ±
Буторфанол ± + +
Пентазоцин ± +
Бупренорфин ± − − − −
Налорфин +
Нальбуфин − − + +
Налоксон и Налтрексон − −
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.

*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μ-рецепторов[30].

Другие рецепторы

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат.[14]:198 Кроме того, они не подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.[31]:125

Также предполагают существование других опиоидных рецепторов в связи с обнаружением эффектов эндогенных опиоидных пептидов, не опосредованных одним из четырёх известных опиоидных рецепторов.[32][33][34] Только один из таких рецепторов был обнаружен и назван дзета (ζ-) опиоидным рецептором, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).[35][36]

Предполагают существование эпсилон (ε-) опиоидного рецептора. Такое предположение появилось после того, как у бета-эндорфина были обнаружены эффекты, которые не опосредованы каким-либо известным опиоидным рецептором.[37][38] Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов к их более известным мишеням),[39] а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора. В настоящее время доступны несколько селективных агонистов и антагонистов предполагаемых ε-рецепторов,[40][41] однако попытки обнаружить ген этих рецепторов были безуспешны.

Патология

A118G мутация (замена аденина на гуанин в экзоне 1), которая приводит к замещению аспарагина в позиции 40 на аспартат (N40D), наиболее частая мутация, приводящяя к изменению генного продукта µ-опиоидного рецептора человека. Предполагают, что пациентам с онкологическими заболеваниями, гомозиготным по A118G варианту, требуется более высокая доза морфина при длительном лечении болевого синдрома.[42] Также внутривенное введение морфина, контролируемое пациентом, после тотальной гистерэктомии было значительно больше у женщин, гомозиготных по варианту A118G, чем у других пациенток.[43] Некоторые формы мутаций δ-опиоидных рецепторов приводят к постоянной активации рецептора.[44]

Примечания

  1. Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (December 1996). «International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors». Pharmacol. Rev. 48 (4): 567–92. PMID 8981566.
  2. Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). «Opioid receptors and their ligands». Curr Top Med Chem 4 (1): 1–17. PMID 14754373.
  3. 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940. PMID 15189164.
  4. Opioid antagonists». Pharmacol. Rev. 19 (4): 463–521. PMID 4867058.
  5. 10.1073/pnas.68.8.1742. PMID 5288759.
  6. 10.1126/science.179.4077.1011. PMID 4687585.
  7. Terenius L (1973). «Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex». Acta Pharmacol. Toxicol. (Copenh.) 32 (3): 317–20. PMID 4801733.
  8. 10.1073/pnas.70.7.1947. PMID 4516196.
  9. Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (SET2) (Pharmacologic Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman)) Chapter 21. Opioid Analgesics. — McGraw-Hill Professional, 2010. — ISBN 0-07-162442-2
  10. 10.1126/science.86208. PMID 86208.
  11. Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice.». Life Sciences 27 (22): 2063–9. 10.1016/0024-3205(80)90485-3. PMID 6259471.
  12. 1 2 Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young Miller's Anesthesia. Глава "Opioids". — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598
  13. Minami M, Satoh M (September 1995). «Molecular biology of the opioid receptors: structures, functions and distributions». Neurosci. Res. 23 (2): 121–45. PMID 8532211.
  14. 1 2 3 4 Norton Williams; Norman Calvey Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2008. — 357 с. — ISBN 978-0632056057
  15. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — С. 32. — 1648 с. — ISBN 9781585623099
  16. Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 492. — 1200 с. — ISBN 0071604057
  17. 10.1038/sj.bjp.0706435. PMID 16402099.
  18. 1 2 Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nature Med;9(8):1003-1008. doi:10.1038/nm908.
  19. 1 2 Fine Perry G. Chapter 2: The Endogenous Opioid System // A Clinical Guide to Opioid Analgesia. — McGraw Hill, 2004.
  20. ↑ Basic & clinical pharmacology. 10th edition. — McGraw-Hill Medical, 2007. — С. 489-490. — 1200 с. — ISBN 0071604057
  21. Opium: the king of narcotics. BLTC Research (1 мая 1995). Архивировано из первоисточника 10 апреля 2012. Проверено 21 марта 2008.
  22. Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. Nature. 1977; 267:495-499.
  23. Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioid Analgesics; Fries, DS // Foye's principles of medicinal chemistry. — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. — ISBN 0-683-30737-1
  24. Girdlestone D Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al. // The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification. — 2nd. — London: IUPHAR Media, 2000. — P. 321–333.
  25. «Opioid receptors». IUPHAR Database. International Union of Pharmacology (2008-08-01).
  26. Харкевич Д.А. Фармакология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 736 с. — ISBN 5-9704-0264-8
  27. Alkaloids. Nature’s Curse or Blessing. — Wiley-VCH, 2002. — С. 313. — 414 с. — ISBN 978-3-906390-24-6
  28. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. 11th edition. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057
  29. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — С. 393. — 527 с. — ISBN 0471521787
  30. Foye's principles of medicinal chemistry. — Lippincott, 2002. — С. 463. — 1114 с. — ISBN 0683307374
  31. Бунятян, Мизиков Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7
  32. 10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x. PMID 2985759.
  33. 10.1016/S0024-3205(00)00852-3. PMID 11105989.
  34. 10.1016/j.lfs.2003.12.005. PMID 15135648.
  35. 10.1016/S0006-8993(99)02330-6. PMID 10677613.
  36. 10.1016/S0165-0173(01)00160-6. PMID 11890982.
  37. 10.1016/0304-3940(79)96112-3. PMID 231238.
  38. Pharmacological characterization of the epsilon-opiate receptor». J. Pharmacol. Exp. Ther. 216 (3): 604–6. PMID 6259326.
  39. Scholar search). Jpn. J. Pharmacol. 76 (3): 233–53. 10.1254/jjp.76.233. PMID 9593217.
  40. 10.1016/j.bmc.2004.05.024. PMID 15246090.
  41. 10.2174/092986706776360851. PMID 16719773.
  42. 10.1111/j.1399-6576.2004.00517.x. PMID 15504181.
  43. Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B (August 2006). «Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patient-controlled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy». Anesthesiology 105 (2): 334–7. PMID 16871067.
  44. 10.1074/jbc.274.26.18574. PMID 10373467.

Литература

  1. Alan F. Schatzberg,Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. — The American Psychiatric Publishing, 2009. — 1648 с. — ISBN 9781585623099
  2. Bertram G. Katzung. Basic & clinical pharmacology. — McGraw-Hill Medical, 2009. — 1200 с. — ISBN 0071604057
  3. Brian E. Leonard. Fundamentals of psychopharmacology. 3rd ed. — Wiley, 2003. — 527 с. — ISBN 0471521787

Tags: Опиоидные рецепторы локализация, опиоидные рецепторы виды опиоидных рецепторов, опиоидные рецепторы сигма, опиоидные рецепторы языка, опиоидные рецепторы и их лиганды, опиоидные рецепторы виды, опиоидные рецепторы расположение.